Overview

Die pädiatrische Anwendung sollte nur von Ärzten durchgeführt werden, die Erfahrung in der Behandlung von pädiatrischer Hyperlipidämie haben, und die Patienten sollten regelmäßig überprüft werden, um den Fortschritt zu beurteilen.

Für Patienten ab 10 Jahren beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Atorvastatin 10 mg pro Tag mit einer Titration von bis zu 20 mg pro Tag. Die Titration sollte gemäß dem individuellen Ansprechen und der Verträglichkeit bei pädiatrischen Patienten durchgeführt werden. Die Sicherheitsinformationen für pädiatrische Patienten, die mit Dosen über 20 mg, entsprechend etwa 0,5 mg / kg, behandelt wurden, sind begrenzt.

Bei Kindern zwischen 6 und 10 Jahren liegen nur begrenzte Erfahrungen vor (siehe Abschnitt 5.1). Atorvastatin ist bei der Behandlung von Patienten unter 10 Jahren nicht angezeigt.

Andere Darreichungsformen / Stärken sind für diese Population möglicherweise besser geeignet.

Art der Anwendung

Atorvastatin ist zur oralen Anwendung bestimmt. Jede Tagesdosis von Atorvastatin wird auf einmal verabreicht und kann zu jeder Tageszeit unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Wirkung von zusammen verabreichten Arzneimitteln auf Atorvastatin

Atorvastatin wird durch Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert und ist ein Substrat für den Transport von Proteinen, z. B. dem Lebertransporter OATP1B1. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die CYP3A4-Hemmer oder Transportproteine sind, kann zu erhöhten Atorvastatin-Plasmakonzentrationen und einem erhöhten Myopathierisiko führen. Das Risiko kann auch bei gleichzeitiger Anwendung von Atorvastatin mit anderen Arzneimitteln, die eine Myopathie auslösen können, wie Fibrinsäurederivaten und Ezetimib, erhöht sein (siehe Abschnitt 4.4).

CYP3A4-Inhibitoren

Es wurde gezeigt, dass potente CYP3A4-Inhibitoren zu deutlich erhöhten Konzentrationen von Atorvastatin führen (siehe Tabelle 1 und spezifische Informationen unten). Die gleichzeitige Anwendung wirksamer CYP3A4-Hemmer (z. B. Ciclosporin, Telithromycin, Clarithromycin, Delavirdin, Stiripentol, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Posaconazol und HIV-Proteasehemmer, einschließlich Ritonavir, Lopinavir, Atazanavir, Indinavir usw. sollte nach Möglichkeit vermieden werden. In Fällen, in denen die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit Atorvastatin nicht vermieden werden kann, sollten niedrigere Anfangs- und Maximaldosen von Atorvastatin in Betracht gezogen und eine angemessene klinische Überwachung des Patienten empfohlen werden (siehe Tabelle 1).

Moderate CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Erythromycin, Diltiazem, Verapamil und Fluconazol) können die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin erhöhen (siehe Tabelle 1). Bei der Anwendung von Erythromycin in Kombination mit Statinen wurde ein erhöhtes Myopathierisiko beobachtet. Wechselwirkungsstudien, in denen die Auswirkungen von Amiodaron oder Verapamil auf Atorvastatin untersucht wurden, wurden nicht durchgeführt. Es ist bekannt, dass sowohl Amiodaron als auch Verapamil die CYP3A4-Aktivität hemmen. Die gleichzeitige Anwendung mit Atorvastatin kann zu einer erhöhten Exposition gegenüber Atorvastatin führen. Daher sollte eine niedrigere maximale Atorvastatin-Dosis in Betracht gezogen werden, und bei gleichzeitiger Anwendung mit moderaten CYP3A4-Inhibitoren wird eine angemessene klinische Überwachung des Patienten empfohlen. Eine angemessene klinische Überwachung wird nach Beginn oder nach Dosisanpassungen des Inhibitors empfohlen.

CYP3A4-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin mit Induktoren von Cytochrom P450 3A (z. B. Efavirenz, Rifampin, Johanniskraut) kann zu einer variablen Verringerung der Plasmakonzentrationen von Atorvastatin führen. Aufgrund des dualen Interaktionsmechanismus von Rifampin (Induktion und Hemmung des Hepatozyten-Aufnahmetransporters OATP1B1 durch Cytochrom P450 3A) wird die gleichzeitige Gabe von Atorvastatin mit Rifampin empfohlen, da eine verzögerte Gabe von Atorvastatin nach Gabe von Rifampin mit einer signifikanten Reduktion verbunden war in Atorvastatin-Plasmakonzentrationen. Die Wirkung von Rifampin auf die Atorvastatin-Konzentrationen in Hepatozyten ist jedoch nicht bekannt. Wenn eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, sollten die Patienten sorgfältig auf ihre Wirksamkeit überwacht werden.

Transportprotein-Inhibitoren

Inhibitoren von Transportproteinen (zB Ciclosporin) können die systemische Exposition von Atorvastatin erhöhen (siehe Tabelle 1). Die Wirkung der Hemmung von Lebertransportern auf die Atorvastatin-Konzentrationen in Hepatozyten ist nicht bekannt. Wenn die gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, wird eine Dosisreduktion und klinische Überwachung auf Wirksamkeit empfohlen (siehe Tabelle 1).

Gemfibrozil / Fibrinsäurederivate

Die Verwendung von Fibraten allein ist gelegentlich mit muskelbezogenen Ereignissen verbunden, einschließlich Rhabdomyolyse. Das Risiko dieser Ereignisse kann bei gleichzeitiger Anwendung von Fibrinsäurederivaten und Atorvastatin erhöht sein. Wenn die gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, sollte die niedrigste Atorvastatin-Dosis zur Erreichung des Therapieziels angewendet und die Patienten angemessen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Ezetimib

Die alleinige Anwendung von Ezetimib ist mit muskelbezogenen Ereignissen verbunden, einschließlich Rhabdomyolyse. Das Risiko für diese Ereignisse kann daher bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib und Atorvastatin erhöht sein. Eine angemessene klinische Überwachung dieser Patienten wird empfohlen.

Colestipol

Die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten waren niedriger (um ca. 25%), wenn Colestipol zusammen mit Atorvastatin verabreicht wurde. Bei gleichzeitiger Anwendung von Atorvastatin und Colestipol waren die Lipidwirkungen jedoch stärker als bei alleiniger Gabe eines der beiden Arzneimittel.

Fusidinsäure

Wechselwirkungsstudien mit Atorvastatin und Fusidinsäure wurden nicht durchgeführt. Wie bei anderen Statinen wurden nach Markteinführung von Atorvastatin und Fusidinsäure gleichzeitig muskelbezogene Ereignisse, einschließlich Rhabdomyolyse, berichtet. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist nicht bekannt. Die Patienten sollten engmaschig überwacht werden, und eine vorübergehende Unterbrechung der Atorvastatin-Behandlung kann angezeigt sein.

Wirkung von Atorvastatin auf gleichzeitig angewendete Arzneimittel

Digoxin

Bei gleichzeitiger Gabe mehrerer Dosen Digoxin und 10 mg Atorvastatin stiegen die Digoxinkonzentrationen im Steady-State leicht an. Patienten, die Digoxin einnehmen, sollten angemessen überwacht werden.

Orale Kontrazeptiva

Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin und einem oralen Kontrazeptivum führte zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Norethindron und Ethinylestradiol.

Warfarin

In einer klinischen Studie bei Patienten, die eine chronische Warfarin-Therapie erhielten, bewirkte die gleichzeitige Gabe von 80 mg Atorvastatin täglich mit Warfarin eine geringfügige Verkürzung der Prothrombinzeit um etwa 1,7 Sekunden während der ersten 4 Dosierungstage, die sich innerhalb von 15 Tagen nach der Behandlung mit Atorvastatin wieder normalisierte. Obwohl nur in sehr seltenen Fällen klinisch signifikante Wechselwirkungen mit Antikoagulanzien berichtet wurden, sollte die Prothrombinzeit vor Beginn der Behandlung mit Atorvastatin bei Patienten, die Cumarin-Antikoagulanzien einnehmen, und häufig genug während einer frühen Therapie bestimmt werden, um sicherzustellen, dass keine signifikante Veränderung der Prothrombinzeit auftritt. Sobald eine stabile Prothrombinzeit dokumentiert wurde, können die Prothrombinzeiten in den Intervallen überwacht werden, die normalerweise für Patienten mit Cumarin-Antikoagulanzien empfohlen werden. Wenn die Atorvastatin-Dosis geändert oder abgesetzt wird, sollte das gleiche Verfahren wiederholt werden. Die Atorvastatin-Therapie wurde bei Patienten, die keine Antikoagulanzien einnahmen, nicht mit Blutungen oder Veränderungen der Prothrombinzeit in Verbindung gebracht.

Tabelle 1: Wirkung von zusammen verabreichten Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin

Co-administered medicinal product and dosing regimen	Atorvastatin
Co-administered medicinal product and dosing regimen	Dose (mg)	Change in AUC^&	Clinical Recommendation^#
Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 days (days 14 to 21)	40 mg on day 1, 10 mg on day 20	↑ 9.4 fold	In cases where co-administration with atorvastatin is necessary, do not exceed 10 mg atorvastatin daily. Clinical monitoring of these patients is recommended.
Ciclosporin 5.2 mg/kg/day, stable dose	10 mg OD for 28 days	↑ 8.7 fold
Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 days	20 mg OD for 4 days	↑ 5.9 fold	In cases where co-administration with atorvastatin is necessary, lower maintenance doses of atorvastatin are recommended. At atorvastatin doses exceeding 20 mg, clinical monitoring of these patients is recommended.
Clarithromycin 500 mg BID, 9 days	80 mg OD for 8 days	↑ 4.4 fold
Saquinavir 400 mg BID/ Ritonavir 300 mg BID from days 5–7, increased to 400 mg BID on day 8), days 5– 18, 30 min after atorvastatin dosing	40 mg OD for 4 days	↑ 3.9 fold	In cases where co-administration with atorvastatin is necessary, lower maintenance doses of atorvastatin are recommended. At atorvastatin doses exceeding 40 mg, clinical monitoring of these patients is recommended.
Darunavir 300 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 9 days	10 mg OD for 4 days	↑ 3.3 fold
Itraconazole 200 mg OD, 4 days	40 mg SD	↑ 3.3 fold
Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 days	10 mg OD for 4 days	↑ 2.5 fold
Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 days	10 mg OD for 4 days	↑ 2.3 fold
Nelfinavir 1250 mg BID, 14 days	10 mg OD for 28 days	↑ 1.7 fold^	No specific recommendation
Grapefruit Juice, 240 mL OD*	40 mg, SD	↑ 37%	Concomitant intake of large quantities of grapefruit juice and atorvastatin is not recommended.
Diltiazem 240 mg OD, 28 days	40 mg, SD	↑ 51%	After initiation or following dose adjustments of diltiazem, appropriate clinical monitoring of these patients is recommended.
Erythromycin 500 mg QID, 7 days	10 mg, SD	↑ 33%^	Lower maximum dose and clinical monitoring of these patients is recommended.
Amlodipine 10 mg, single dose	80 mg, SD	↑ 18%	No specific recommendation.
Cimetidine 300 mg QID, 2 weeks	10 mg OD for 4 weeks	↓ less than 1%^	No specific recommendation.
Antacid suspension of magnesium and aluminium hydroxides, 30 mL QID, 2 weeks	10 mg OD for 4 weeks	↓ 35%^	No specific recommendation.
Efavirenz 600 mg OD, 14 days	10 mg for 3 days	↓ 41%	No specific recommendation.
Rifampin 600 mg OD, 7 days (co-administered)	40 mg SD	↑ 30%	If co-administration cannot be avoided, simultaneous co-administration of atorvastatin with rifampin is recommended, with clinical monitoring.
Rifampin 600 mg OD, 5 days (doses separated)	40 mg SD	↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 days	40 mg SD	↑ 35%	Lower starting dose and clinical monitoring of these patients is recommended.
Fenofibrate 160 mg OD, 7 days	40 mg SD	↑ 3%	Lower starting dose and clinical monitoring of these patients is recommended.

^& Die als x-fache Änderung angegebenen Daten stellen ein einfaches Verhältnis zwischen gleichzeitiger Verabreichung und Atorvastatin allein dar (dh 1-fach = keine Änderung). Daten, die als prozentuale Veränderung angegeben sind, stellen eine prozentuale Differenz gegenüber Atorvastatin allein dar (dh 0% = keine Veränderung).

^# Zur klinischen Bedeutung siehe Abschnitte 4.4 und 4.5.

* Enthält eine oder mehrere Komponenten, die CYP3A4 hemmen und die Plasmakonzentration von durch CYP3A4 metabolisierten Arzneimitteln erhöhen können. Die Einnahme von einem 240 ml Glas Grapefruitsaft führte auch zu einer verringerten AUC von 20,4% für den aktiven Orthohydroxy-Metaboliten. Große Mengen Grapefruitsaft (über 1,2 l täglich für 5 Tage) erhöhten die AUC von Atorvastatin um das 2,5-fache und die AUC des Wirkstoffs (Atorvastatin und Metaboliten).

^ Gesamtatorvastatin-Äquivalentaktivität.

Zunahme wird als "↑" angezeigt, Abnahme als "↓"

OD = einmal täglich; SD = Einzeldosis; BID = zweimal täglich; QID = viermal täglich

Tabelle 2: Wirkung von Atorvastatin auf die Pharmakokinetik von zusammen verabreichten Arzneimitteln

Atorvastatin and dosing regimen	Co-administered medicinal product
Atorvastatin and dosing regimen	Medicinal product/Dose (mg)	Change in AUC^&	Clinical Recommendation
80 mg OD for 10 days	Digoxin 0.25 mg OD, 20 days	↑ 15%	Patients taking digoxin should be monitored appropriately.
40 mg OD for 22 days	Oral contraceptive OD, 2 months - norethindrone 1 mg - ethinyl estradiol 35 μg	↑ 28% ↑ 19%	No specific recommendation.
80 mg OD for 15 days	Phenazone, 600 mg SD*	↑ 3%	No specific recommendation